No distante futuro, a humanidade foi quase extinta por gigantescas criaturas conhecidas como Klaxosaurs, forçando os sobreviventes a se refugiarem em imensas cidades-fortaleza chamadas Plantations. As crianças criadas aqui são treinadas para pilotar enormes mechas conhecidos como FranXX — as únicas armas que se mostraram eficazes contra os Klaxosaurs — em pares de menino e menina. Criadas com o único propósito de pilotar essas máquinas, essas crianças não sabem nada sobre o mundo exterior e só conseguem provar sua existência defendendo sua raça.

Hiro, um aspirante a piloto de FranXX, perdeu sua motivação e autoconfiança após falhar em um teste de aptidão. Fugindo da cerimônia de formatura de sua turma, Hiro se retira para um lago na floresta, onde encontra uma misteriosa garota com dois chifres saindo de sua cabeça. Ela se apresenta pelo seu codinome, Zero Two, que é conhecido por pertencer a uma infame piloto de FranXX chamada de "Matadora de Parceiros". Antes que Hiro consiga processar esse encontro, a Plantation é abalada por um repentino ataque de Klaxosaur. Zero Two enfrenta a criatura em seu FranXX, mas o mecha fica gravemente danificado na luta e cai perto de Hiro. Ao encontrar seu parceiro morto, Zero Two convida Hiro para pilotar o mecha com ela, e a dupla derrota facilmente o Klaxosaur na batalha que se segue. Com uma nova parceira ao seu lado, Hiro recebe uma chance de redenção por suas falhas passadas, mas a que custo?