A Cidade Acadêmica é um lugar altamente desenvolvido em termos de tecnologia. Dizem que está 20 a 30 anos à frente do resto do mundo, e 80% de seus 2,3 milhões de habitantes são estudantes. O foco dos estudos aqui é direcionado para os poderes dos espers. Misaka Mikoto, uma das espers de nível mais alto da cidade, divide um quarto com Kuroko Shirai, outra esper de alto nível que é membro da Judgement, uma agência de aplicação da lei composta por estudantes. Ambas frequentam a Tokiwadai, uma escola particular reservada para os mais talentosos e ricos. A parceira de Kuroko na Judgement, Kazari Uiharu, é uma esper de nível baixo que estuda na escola de ensino médio Sakugawa. Sua melhor amiga e colega de classe lá é Ruiko Saten, uma level zero, ou seja, alguém que não possui poderes de esper. Juntas, as quatro enfrentam várias aventuras na emocionante cidade científica.